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Actos (Pioglitazona) - Descripción y Actos comprimidos Farmacología descripción clínica son una tiazolidinadiona y un agonista de peroxisomas gamma del receptor activado por el proliferador (PPAR) que contiene un medicamento antidiabético oral: pioglitazona. La pioglitazona () -5-4-2- (5-etil-2-piridinil) fenil etoxi monoclorhidrato tiazolidindiona metil-2,4- contiene un carbono asimétrico, y el compuesto se sintetiza y se utiliza como la mezcla racémica. Los dos enantiómeros de interconvierten pioglitazona en vivo. No se encontraron diferencias en la actividad farmacológica entre los dos enantiómeros. La fórmula estructural es como se muestra: hidrocloruro de pioglitazona es un polvo cristalino blanco inodoro que tiene una fórmula molecular de C 19 H 20 N 2 O 3 SHCl y un peso molecular de 392.90 daltons. Es soluble en N, N-dimetilformamida, ligeramente soluble en etanol anhidro, muy ligeramente soluble en acetona y acetonitrilo, prácticamente insoluble en agua, e insoluble en éter. ACTOS está disponible como un comprimido para administración oral que contiene 15 mg, 30 mg, o 45 mg de pioglitazona (como base) formulado con los siguientes excipientes: lactosa monohidrato NF, hidroxipropilcelulosa NF, carboximetilcelulosa de calcio NF, y estearato de magnesio NF. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de Acción ACTOS es una tiazolidindiona que depende de la presencia de insulina por su mecanismo de acción. ACTOS disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado resulta en una mayor eliminación de glucosa dependiente de insulina y disminución de la producción de glucosa hepática. La pioglitazona no es un secretagogo de insulina. La pioglitazona es un agonista para peroxisoma receptor gamma activado por el proliferador (receptores nucleares PPAR modula la transcripción de un número de genes de insulina sensible implicados en el control de la glucosa y el metabolismo lipídico. En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, hiperinsulinemia, y hipertrigliceridemia característica de los estados resistentes a la insulina tales como la diabetes tipo 2. los cambios metabólicos producidos por resultado pioglitazona en un aumento de la capacidad de respuesta de los tejidos dependientes de la insulina y se observan en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina. Debido a que la pioglitazona aumenta los efectos de la insulina circulante (disminuyendo resistencia a la insulina), que no baja de glucosa en sangre en modelos animales que carecen de insulina endógena. Farmacodinámica Los estudios clínicos demuestran que ACTOS mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes resistentes a la insulina. ACTOS mejora la capacidad de respuesta celular a la insulina, aumenta la eliminación de glucosa dependiente de insulina y mejora la sensibilidad hepática a la insulina. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina producida por los resultados ACTOS en menor concentración de glucosa en plasma, concentraciones de insulina en plasma más bajos, y los valores más bajos de HbA1c. En ensayos clínicos controlados, ACTOS tuvo un efecto aditivo sobre el control glucémico cuando se utiliza en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina véase Estudios clínicos. Los pacientes con anormalidades en los lípidos fueron incluidos en los ensayos clínicos con pioglitazona. En general, los pacientes tratados con pioglitazona tuvieron disminuciones medias en los triglicéridos séricos, los aumentos medios en el colesterol HDL, y no hay cambios medios consistentes en LDL y colesterol total. No hay evidencia concluyente de beneficios macrovasculares con pioglitazona o cualquier otro medicamento antidiabético véase Advertencias y precauciones y reacciones adversas. En una de 26 semanas, controlado con placebo, estudio de monoterapia de rango de dosis, significan los triglicéridos en suero disminuyeron en el 15 mg, 30 mg, y los grupos de dosis ACTOS 45 mg en comparación con un incremento medio en el grupo de placebo. La media de aumento en mayor medida en los pacientes tratados con pioglitazona que en los pacientes tratados con placebo colesterol HDL. No hubo diferencias consistentes para LDL y colesterol total en pacientes tratados con pioglitazona en comparación con placebo (ver Tabla 14). Tabla 14. Los lípidos en una de 26 semanas controlado con placebo en monoterapia rango de dosis de Estudio 1 Ajustado a la línea de base, el centro agrupado, y el centro agrupado por la interacción de tratamiento 2 p 0,05 frente a placebo En los otros dos estudios de monoterapia (16 semanas y 24 semanas) y en estudios de combinación de terapia con sulfonilurea (16 semanas y 24 semanas), metformina (16 semanas y 24 semanas) o insulina (16 semanas y 24 semanas), los resultados fueron generalmente consistentes con los datos anteriores. Farmacocinética Tras la administración de una dosis diaria de pioglitazona, las concentraciones séricas en estado de equilibrio de ambos pioglitazona y sus metabolitos activos principales, M-III (derivado ceto de pioglitazona) y M-IV (derivado de hidroxilo de pioglitazona), se logran dentro de los siete días. En estado estacionario, M-IV concentraciones séricas alcance igual o mayor que la de la pioglitazona M-III y. En estado de equilibrio, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende aproximadamente de 30 a 50 de las concentraciones séricas de pioglitazona total de los picos (pioglitazona más metabolitos activos) y 20 a 25 de la AUC total. C máx. AUC, y las concentraciones séricas mínimas (C min) para pioglitazona y M-III y M-IV, se incrementaron proporcionalmente con la dosis administrada de 15 mg y 30 mg por día. Después de la administración oral de pioglitazona, T max de pioglitazona estaba dentro de dos horas. La comida retrasa el T max de tres a cuatro horas, pero no altera el grado de absorción (AUC). El volumen medio aparente de distribución (Vd / F) de la pioglitazona después de la administración de una sola dosis es 0.63 98) a la albúmina sérica. La pioglitazona se metaboliza extensamente por hidroxilación y la oxidación de los metabolitos también convierten en parte a glucurónidos o conjugados de sulfato. Los metabolitos M-III y IV-M son los principales metabolitos activos circulantes en seres humanos. Los datos in vitro demuestran que múltiples isoformas de CYP están involucrados en el metabolismo de la pioglitazona, que incluyen CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4 con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas incluyendo el CYP1A1 principalmente extrahepática. Estudio in vivo de la pioglitazona en combinación con gemfibrozilo, un potente inhibidor de CYP2C8, mostró que la pioglitazona es un sustrato de la CYP2C8 ver Dosis y Administración de Drogas y (7) Interacciones. Urinarios ratios de 6-hidroxicortisol / cortisol medidos en los pacientes tratados con pioglitazona ACTOS mostraron que no es un inductor de la enzima CYP3A4 fuerte. Excreción y eliminación Tras la administración oral, aproximadamente el 15 a 30 de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona es insignificante, y el fármaco se excreta principalmente en forma de metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis, ya sea sin cambios o en forma de metabolitos y se elimina en las heces. La media vida media en suero (t 1/2) de pioglitazona y sus metabolitos (M-III y M-IV) oscila entre tres y siete horas y de 16 a 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene un aclaramiento aparente, CL / F, se calcula que sea seis y cincuenta y cinco L / hr. La eliminación vida media en suero de la pioglitazona, M-III, y M-IV se mantiene sin cambios en pacientes con (aclaramiento de creatinina CLcr 30 a 50 ml / min) moderada y (CLcr 30 mL / min) insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos con la función renal normal. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. En comparación con los controles sanos, pacientes con deterioro de la función hepática (Child-Turcotte-Pugh grado B / C) tiene un aproximado de 45 reducción de la pioglitazona y la pioglitazona total de (pioglitazona, M-III y M-IV) Cmax media pero ningún cambio en los valores medios de AUC. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Hay informes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática con Actos y ensayos clínicos en general, han excluido a los pacientes con niveles séricos de ALT 2,5 veces el límite superior del rango de referencia. Tenga precaución en pacientes con enfermedad hepática véase Advertencias y Precauciones. En sujetos sanos de edad avanzada, la Cmáx de la pioglitazona no fue significativamente diferente, pero los valores de AUC fueron aproximadamente 21 más altos que los alcanzados en los sujetos más jóvenes. La media t 1/2 de pioglitazona también se prolonga en pacientes ancianos (alrededor de diez horas) en comparación con sujetos más jóvenes (alrededor de siete horas). Estos cambios no fueron de una magnitud que se considera clínicamente relevante. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la pioglitazona en pacientes pediátricos. ACTOS no está recomendado para uso en pacientes pediátricos ver Uso en poblaciones específicas. Los valores de AUC de pioglitazona media de C max y se aumentaron de 20 a 60 en mujeres que en hombres. En ensayos clínicos controlados, la HbA1c disminuye el valor inicial fueron generalmente mayores para las mujeres que para los hombres (media de diferencia de medias de la HbA1c 0,5). Dado que la terapia debe ser individualizada para cada paciente para lograr el control glucémico, no se recomienda un ajuste de dosis basado en el género por sí solo. Los datos farmacocinéticos entre los diversos grupos étnicos no están disponibles. Tabla 15. Efecto de la coadministración de pioglitazona en la exposición sistémica de otras drogas 1 al día durante 7 días a menos que se indique lo contrario 2 proporción media (con / sin fármaco coadministrado y ningún cambio 1 veces) cambio (con / sin fármaco coadministrado y ningún cambio a 0) e indicará el aumento de la exposición y reducir, respectivamente 3 la vida media de la pioglitazona aumentó de 8,3 horas a 22,7 horas en presencia de gemfibrozilo ver Dosis y administración e Interacciones farmacológicas (7) NO CLÍNICA TOXICOLOGÍA Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Una de dos - Año estudio de carcinogénesis se llevó a cabo en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta / kg (dosis aproximadamente 14 veces la dosis máxima recomendada humana oral de 45 mg en base a mg / m 2) 63 mg. tumores inducidos por fármacos no se observaron en cualquier órgano a excepción de la vejiga urinaria de las ratas macho. No se observaron tumores de células de transición benignos y / o malignos en ratas macho a 4 mg / kg / día y superiores (aproximadamente igual a la dosis máxima recomendada oral humana basada en mg / m 2). Los cálculos urinarios con la irritación y la hiperplasia posterior se postula como el mecanismo para tumores de vejiga observados en las ratas macho. Un estudio sobre el mecanismo de dos años en ratas macho utilizando la acidificación de la dieta para reducir la formación de cálculos se completó en 2009. acidificación de la dieta disminuido, pero no abolió los cambios hiperplásicos en la vejiga. La presencia de cálculos agravó la respuesta hiperplásica a la pioglitazona, pero no se considera la causa principal de los cambios hiperplásicos. La relevancia en humanos de los hallazgos de la vejiga en ratas macho no se puede excluir. Un estudio de carcinogenicidad de dos años también se llevó a cabo en ratones macho y hembra a dosis orales de hasta 100 mg / kg / día (aproximadamente 11 veces la dosis máxima recomendada oral humana basada en mg / m2). No se observaron tumores inducidos por las drogas en cualquier órgano. clorhidrato de pioglitazona no fue mutagénico en una batería de estudios de toxicología genética, incluyendo el ensayo de Ames, un ensayo de mutación genética hacia adelante de células de mamíferos (CHO / HPRT y AS52 / XPRT), un in vitro de citogenética ensayo en el uso de células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programada y un ensayo de micronúcleos in vivo. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta / kg de hidrocloruro de pioglitazona 40 mg al día antes y durante el apareamiento y la gestación (aproximadamente nueve veces la dosis máxima recomendada oral humana basada en mg / m2). Toxicología animal y / o farmacología corazón ampliación se ha observado en ratones (100 mg / kg), ratas (4 mg / kg y superiores) y perros (3 mg / kg) tratados por vía oral con hidrocloruro de pioglitazona (aproximadamente 11, 1, y 2 veces la dosis máxima recomendada oral humana para los ratones, ratas y perros, respectivamente, sobre la base de mg / m 2). En un estudio en ratas de un año, la muerte temprana relacionada con las drogas debido a la disfunción cardíaca aparente se produjo a una dosis oral de 160 mg / kg / día (aproximadamente 35 veces la dosis máxima recomendada oral humana basada en mg / m2). El agrandamiento del corazón se observó en un estudio de 13 semanas en monos a dosis orales de 8,9 mg / kg y superiores (aproximadamente cuatro veces la dosis máxima recomendada oral humana basada en mg / m 2), pero no en un estudio de 52 semanas en la vía oral dosis de hasta 32 mg (dosis oral de aproximadamente 13 veces el máximo recomendado humana basada en mg / m2) / kg. ESTUDIOS CLÍNICOS La monoterapia tres ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con una duración de 16 a 26 semanas se llevaron a cabo para evaluar el uso de pioglitazona en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2. Estos ensayos examinaron ACTOS a dosis de hasta 45 mg o placebo una vez al día en un total de 865 pacientes. En un ensayo de monoterapia de rango de dosis de 26 semanas, 408 pacientes con diabetes tipo 2 fueron aleatorizados para recibir 7,5 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg de pioglitazona o placebo una vez al día. El tratamiento con cualquier agente antidiabético anterior se suspendió ocho semanas antes del período de doble ciego. El tratamiento con 15 mg, 30 mg, y 45 mg de ACTOS produjo mejorías estadísticamente significativas en la glucosa en ayunas y HbA1c plasma (FPG) al final del estudio en comparación con el placebo (véase la Figura 1, Tabla 17). La Figura 1 muestra el curso temporal de los cambios en HbA1c en este 26-semanas de estudio. Figura 1. La media de cambio desde el inicio de la HbA1c en un máximo de 26 semanas controlado con placebo rango de dosis de estudio (valores observados) Tabla 17. Parámetros glucémicos en un centro combinado de 26 semanas controlado con placebo rango de dosis monoterapia Ensayo 1 Ajustado a la línea de base , y el centro agrupado por la interacción de tratamiento 2 p 0,05 frente a placebo en un ensayo de monoterapia controlado con placebo de 24 semanas, 260 pacientes con diabetes tipo 2 fueron asignados al azar a uno de dos grupos de tratamiento ACTOS-titulación forzada o un grupo de placebo maqueta titulación. El tratamiento con cualquier agente antidiabético anterior se suspendió seis semanas antes del período de doble ciego. En un grupo de tratamiento ACTOS, los pacientes recibieron una dosis inicial de 7,5 mg una vez al día. Después de cuatro semanas, la dosis se aumentó a 15 mg una vez al día y después de otros cuatro semanas, la dosis se aumentó a 30 mg una vez al día durante el resto del ensayo (16 semanas). En el segundo grupo de tratamiento ACTOS, los pacientes recibieron una dosis inicial de 15 mg una vez al día y se titularon a 30 mg una vez al día y 45 mg una vez al día de una manera similar. El tratamiento con pioglitazona, como se describe, produjo mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c y FPG al final del estudio en comparación con el placebo (ver Tabla 18). Tabla 18. Parámetros glucémicos en un forzado-Titulación monoterapia de prueba Cambio de 24 semanas controlado con placebo respecto al valor basal (media ajustada 2) Diferencia con el placebo (media ajustada) 95 Intervalo de confianza con la glucemia basal (mg / dl) Cambio respecto al valor basal (media ajustada ) Diferencia con el placebo (media ajustada) Intervalo de confianza 95 1 dosis final de titulación forzada 2 ajustado a la línea de base, el centro agrupado, y el centro agrupado por la interacción de tratamiento de 3 p 0,05 frente a placebo en un ensayo de monoterapia de 16 semanas, 197 pacientes con diabetes tipo 2 la diabetes fueron asignados al azar al tratamiento con 30 mg de pioglitazona o placebo una vez al día. El tratamiento con cualquier agente antidiabético anterior se suspendió seis semanas antes del período de doble ciego. El tratamiento con 30 mg de pioglitazona produjo mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y FPG al final del estudio en comparación con el placebo (ver Tabla 19). Tabla 19. Parámetros glucémicos en una de 16 semanas controlado con placebo en monoterapia Ensayo 1 Ajustado a la línea de base, el centro agrupado, y el centro agrupado por la interacción de tratamiento 2 p 0,050 frente a placebo en combinación terapias de tres de 16 semanas, aleatorio, doble ciego, placebo se llevaron a cabo ensayos clínicos controlados para evaluar los efectos de la pioglitazona (15 mg y / o 30 mg) sobre el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 con un control inadecuado (HbA1c 8) a pesar de la terapia actual con una sulfonilurea, metformina o insulina. tratamiento de la diabetes anterior puede haber sido monoterapia o terapia combinada. Complemento a los ensayos de sulfonilurea Se realizaron dos ensayos clínicos con pioglitazona en combinación con una sulfonilurea. Ambos estudios incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 en cualquier dosis de una sulfonilurea, ya sea solo o en combinación con otro agente antidiabético. Todos los otros agentes antidiabéticos se retiraron al menos tres semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. En el primer estudio, 560 pacientes fueron asignados al azar para recibir 15 mg o 30 mg de pioglitazona o placebo una vez al día durante 16 semanas, además de su régimen de sulfonilurea actual. El tratamiento con pioglitazona como complemento a la sulfonilurea producido mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c y FPG al final del estudio en comparación con el placebo complemento a la sulfonilurea (véase la Tabla 20). Tabla 20. Parámetros glucémicos en una de 16 semanas controlado con placebo, Add-on a la sulfonilurea Ensayo 1 Ajustado a la línea de base, el centro agrupado, y el centro agrupado por la interacción de tratamiento 2 p 0,05 frente a placebo sulfonilurea En el segundo ensayo, 702 pacientes fueron asignados al azar para recibir 30 mg o 45 mg de ACTOS una vez al día durante 24 semanas, además de su régimen de sulfonilurea actual. La reducción media del valor basal en la semana 24 de la HbA1c fue de 1,6 para la dosis de 30 mg y de 1,7 para la dosis de 45 mg (ver Tabla 21). La reducción media del valor basal en la semana 24 en la glucosa plasmática en ayunas fue de 52 mg / dl para la dosis de 30 mg y 56 mg / dl para la dosis de 45 mg. El efecto terapéutico de ACTOS, en combinación con sulfonilurea se observó en los pacientes, independientemente de la dosis de sulfonilurea. Tabla 21. Parámetros glucémicos en un 24 Semana complemento a la sulfonilurea Ensayo 1 Ajustado a la línea de base, el centro agrupado, y el centro agrupado por la interacción tratamiento adjunto a los ensayos metformina Se realizaron dos ensayos clínicos con pioglitazona en combinación con metformina. Ambos ensayos incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 en cualquier dosis de metformina, ya sea solo o en combinación con otro agente antidiabético. Todos los otros agentes antidiabéticos se retiraron al menos tres semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. En el primer ensayo, 328 pacientes fueron asignados al azar para recibir 30 mg de pioglitazona o placebo una vez al día durante 16 semanas, además de su régimen actual de metformina. El tratamiento con pioglitazona como complemento a la metformina produjo mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y FPG al final del estudio en comparación con el placebo complemento a la metformina (ver Tabla 22). Tabla 22. Parámetros glucémicos en una de 16 semanas controlado con placebo, Añadir a la metformina Ensayo 1 Ajustado a la línea de base, el centro agrupado, y el centro agrupado por la interacción de tratamiento 2 p 0,05 frente a 30 mg al día ACTOS metformina El efecto terapéutico de Pioglitazona en combinación con metformina se observó en los pacientes, independientemente de la dosis de metformina. Complemento a los ensayos de insulina Se realizaron dos ensayos clínicos con pioglitazona en combinación con insulina. Ambos ensayos incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina, ya sea solos o en combinación con otro agente antidiabético tipo. Todos los otros agentes antidiabéticos se retiraron antes de iniciar el tratamiento del estudio. En el primer ensayo, 566 pacientes fueron asignados al azar para recibir 15 mg o 30 mg de pioglitazona o placebo una vez al día durante 16 semanas, además de su régimen de insulina. El tratamiento con pioglitazona como complemento a la insulina producido mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c y FPG al final del estudio en comparación con el placebo complemento a la insulina (ver Tabla 24). La dosis de insulina diaria media al inicio del estudio en cada grupo de tratamiento fue de aproximadamente 70 unidades. La mayoría de los pacientes (75 en general, 86 tratados con placebo, 77 tratados con ACTOS 15 mg, y 61 tratados con ACTOS 30 mg) no tuvo ningún cambio en su dosis diaria de insulina de línea base hasta la visita final del estudio. El cambio medio desde el inicio de la dosis diaria de insulina (incluyendo pacientes sin modificaciones de la dosis de insulina) fue de -3 unidades en los pacientes tratados con 15 mg de pioglitazona, -8 unidades en los pacientes tratados con 30 mg de pioglitazona, y -1 unidad en pacientes tratados con placebo. Tabla 24. Parámetros glucémicos en una de 16 semanas controlado con placebo, Add-on a la insulina Prueba 1 Ajustado a la línea de base, el centro agrupado, y el centro agrupado por la interacción de tratamiento 2 p 0,05 frente a placebo insulina En el segundo ensayo, 690 pacientes que recibieron una mediana de 60 unidades por día de insulina se asignaron al azar para recibir 30 mg o 45 mg de ACTOS una vez al día durante 24 semanas, además de su régimen de insulina actual. La reducción media del valor basal en la semana 24 de la HbA1c fue de 1,2 para la dosis de 30 mg y de 1,5 para la dosis de 45 mg. La reducción media del valor basal en la semana 24 en la glucosa plasmática en ayunas fue de 32 mg / dl para la dosis de 30 mg y 46 mg / dl para la dosis de 45 mg (ver Tabla 25). La dosis de insulina diaria media al inicio del estudio en ambos grupos de tratamiento fue de aproximadamente 70 unidades. La mayoría de los pacientes (55 general, 58 recibieron Actos 30 mg, y 52 recibieron Actos 45 mg) no tuvo ningún cambio en su dosis diaria de insulina desde el inicio hasta la visita final del estudio. El cambio medio desde el inicio de la dosis diaria de insulina (incluyendo pacientes sin modificaciones de la dosis de insulina) fue de -5 unidades en los pacientes tratados con 30 mg de pioglitazona y -8 unidades en los pacientes tratados con pioglitazona 45 mg. El efecto terapéutico de ACTOS en combinación con insulina se observó en los pacientes, independientemente de la dosis de insulina. Tabla 25. Parámetros glucémicos en un 24 Semana Add-on a prueba la insulina