Etionamida 126

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Farmacocinética de la etionamida en niños RESUMEN La etionamida (ETH), un medicamento antituberculosis de segunda línea, se utiliza con frecuencia en el tratamiento de la tuberculosis infantil. Los datos que apoyan las recomendaciones de dosis ETH en los niños son limitados. El objetivo de este estudio fue determinar los parámetros farmacocinéticos para ETH de niños en tratamiento antituberculoso incluyendo ETH. los niveles séricos de ETH se evaluaron de forma prospectiva en 31 niños en 3 grupos de edad (0 a 2 años, 2 a 6 años y de 6 a 12 años). Dentro de cada grupo de edad, la mitad recibió la rifampicina (RMP). Después de una dosis oral de ETH (15 a 20 mg / kg de peso corporal), se recogieron muestras de sangre a 0, 1, 2, 3, 4, y 6 h después de 1 y 4 meses de terapia ETH. La concentración sérica máxima (C max), se calculó el tiempo para C max (T max), y el área bajo la curva tiempo-concentración de 0 a 6 h (AUC 06). Los niños más pequeños fueron expuestos a concentraciones más bajas de ETH que los niños mayores a la misma dosis peso corporal mg / kg. Edad correlacionó significativamente con las AUC después de que tanto hace 1 mes (r 0,50, p = 0,001) y 4 meses (r: 0,63; p = 0,001) de tratamiento. No hubo diferencias en el AUC o Cmax entre los niños que reciben tratamiento concomitante con RMP y los que no lo hicieron. Tiempo de tratamiento no influyó en los parámetros farmacocinéticos de ETH siguientes 1 y 4 meses de terapia. infección por el VIH se asoció con una menor exposición ETH. En conclusión, ETH a una dosis oral de 15 a 20 mg / kg da como resultado concentraciones séricas suficientes en comparación con los niveles recomendados de adultos actual en la mayoría de los niños en todos los grupos de edad. ETH niveles fueron influenciados por la edad joven y el estado de VIH, pero no se vieron afectados por el tratamiento concomitante PGR y la duración de la terapia. INTRODUCCIÓN El tioamidas, etionamida (ETH) y protionamida, se encuentran entre los fármacos de segunda línea utilizados con mayor frecuencia para el tratamiento de la tuberculosis pediátrica (TB) y son activos contra varias especies de micobacterias. Son fármacos orales recomendadas para el tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR-TB) y también se utilizan para tratar la meningitis tuberculosa sensible a los medicamentos (TBM) y enfermedad miliar debido a la buena penetración en el líquido cefalorraquídeo (8. 19). La absorción de ETH en el tracto intestinal es casi completa, y alimentos y antiácidos parecen tener poco efecto en este proceso (2). La unión a proteínas es de aproximadamente 30 (9). ETH se distribuye con facilidad a través del cuerpo (28). En los adultos, las concentraciones plasmáticas máximas de ETH ocurren aproximadamente a las 2 h después de la dosis (2. 10. 29). Para fines clínicos, los niveles séricos sugeridos para cepas susceptibles de Mycobacterium tuberculosis varían en la literatura, como sigue: 2,5 g / ml, o entre 1 y 5 g / ml (13. 14. 22). Hay pruebas de que ETH tiene un efecto bactericida en dosis más altas (15). Las dosis más altas son a menudo mal tolerados, la limitación de la dosis en adultos para 500 a 1000 mg por día. Una muy pequeña proporción del fármaco se excreta sin cambios, y el primer paso en tioamida metabolismo en el hígado es la transformación de los metabolitos activos de sulfóxido por monooxigenasas (17). Estos monooxigenasas tienen muchas propiedades en común con el sistema del citocromo P450 (CYP) y con frecuencia tienen especificidades de sustrato superpuestas (17). Rifampin (RMP), comúnmente utilizado con ETH, es un potente inductor de enzimas del citocromo P450 hepático e intestinal y p-glicoproteína y activa el receptor de pregnano X nuclear y el receptor androstano constitutivo (20). La dosis óptima de ETH para niños que aún no ha sido establecida. Mientras que una dosis pediátrica diaria total de 10 a 20 mg / kg de peso corporal ha sido sugerido por la OMS y de 15 a 20 mg / kg es la norma en África del Sur, son en gran parte desconocidos los niveles en suero resultantes en niños de diferentes edades. Poco se sabe acerca de la acumulación de ETH durante la terapia continua o si las interacciones entre medicamentos pertinentes a la terapia TB combinación en niños conducen a cambios en los niveles séricos de ETH lo largo del tiempo. En la meningitis tuberculosa sensible a los medicamentos o enfermedad miliar, ETH se da en un régimen de combinación que incluye PGR. Los efectos de los fármacos coadministrados, como RMP, en las concentraciones de ETH son desconocidos. Se estudiaron los niveles séricos de ETH en niños de diferentes grupos de edad que eran rutinariamente en dos regímenes de tratamiento diferentes en un entorno hospitalario en 1 y 4 meses después del inicio del tratamiento antituberculoso rutina. Además de un único estudio previo de dos hijos, esto es a nuestro conocimiento la primera evaluación de la farmacocinética de ETH en los niños (29). MATERIALES Y MÉTODOS El estudio se realizó en el Hospital de Enfermedades del Tórax de Brooklyn (BHCD), Ciudad del Cabo, África del Sur. Desde septiembre de 2009 hasta mayo de 2010, los niños de 3 meses a 13 años ingresados ​​en BHCD fueron elegibles para la inscripción. Los niños fueron divididos en 3 grupos de edad (de 3 meses a 2 años, de 2 a 5 años y de 6 a 13 años de edad), con 10 niños en cada estrato de edad, de los cuales la mitad recibió rutinariamente PGR. Todos los padres o tutores dieron su consentimiento informado por escrito para su participación del niño antes de la inscripción. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación de la Salud de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Stellenbosch, Sudáfrica, donde ETH tiene licencia para su uso en niños. El diagnóstico de la tuberculosis. El diagnóstico de la tuberculosis se basa en una radiografía de tórax compatible con el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar y / o signos clínicos de tuberculosis extrapulmonar (por ejemplo, los ganglios linfáticos periféricos, la meningitis, la tuberculosis abdominal) con el apoyo a investigaciones especiales, incluyendo cultivo de micobacterias. base de caldo de Middlebrook 7H9 (tubos indicador de crecimiento de micobacterias MGIT Becton Dickinson, Sparks, MD) se usó medio de cultivo para el aislamiento primario. La presencia de M. tuberculosis se confirmó mediante amplificación por PCR. pruebas de susceptibilidad fenotípica a fármacos se realizó utilizando el sistema BACTEC 460TB (Becton Dickinson, Sparks, MD), de acuerdo con los criterios internacionales. susceptibilidad de las cepas fue juzgada comparando el crecimiento de organismos en los medios de comunicación frente a las drogas que contienen no farmacológico. La resistencia se define como 1 o más el crecimiento de bacterias en los medios de comunicación que contiene el fármaco (24). Una historia de contacto TB hogar y una prueba de Mantoux positiva a la tuberculina (TST), junto con síntomas sugestivos, se consideraron pruebas de apoyo. Cuando no se obtuvo la cultura, los niños fueron tratados empíricamente en función del resultado de la sensibilidad a los medicamentos aislados a partir del caso fuente probable. Tratamiento. Los niños fueron incluidos si ETH era parte de su tratamiento diario antituberculoso estándar y sólo si podían tolerar teniendo ETH como una sola dosis diaria. Se utilizaron aprobados por el Consejo de Control de Medicamentos de Sudáfrica ETH tabletas de 250 mg (Sanofi Aventis, Sudáfrica). Todos los niños recibieron jarabe de piridoxina y multivitamínico complementaria. TMP-SMX fue dado a todos los niños infectados por el VIH. El tratamiento antirretroviral se componía de dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (lamivudina y estavudina) y lopinavir-ritonavir (potenciado con ritonavir adicional si el PGR) en niños menores de 3 años de edad o efavirenz en niños mayores de 3 años de edad. el estudio farmacocinético. Una dosis recomendada ETH rutina de 15 a 20 mg por kg de peso corporal se calculó para cada niño, y tabletas ETH se midieron en consecuencia. ETH fue administrado por el personal del estudio en la mañana después de un ayuno nocturno (mínimo de 4 h de ayuno en los niños más pequeños). En los niños que eran de 2 años de edad y si es necesario en otros niños, tabletas ETH se trituraron y se suspendieron en 2 a 5 ml de agua. Para un niño, todos los fármacos se administraron a través de un tubo de gastrostomía. Los niños tenían el desayuno sólo después de que se tomó la muestra de sangre de 1 hora. En caso de infección por el VIH, la terapia antirretroviral se administró junto con el desayuno, mientras que otro tratamiento se da después de que se tomó la última muestra de sangre. Las muestras de sangre se recogieron a 0, 1, 2, 3, 4, y 6 h después de la dosificación y después de 1 y 4 meses de tratamiento antituberculoso. Las muestras de sangre se recogieron en viales de muestreo que contienen EDTA, se centrifugaron, congelado a 80ºC, y se almacenan. A 100 l de muestra, 300 l de metanol, que contienen 1,0 g / ml tiacetazona (Sigma, St. Louis, MO), se añadió. El sobrenadante se transfirió a viales de muestreador automático para el análisis usando un volumen de inyección de 5-l. Las muestras se analizaron mediante un cromatógrafo binaria de líquidos de alta resolución (HPLC) (serie Agilent 1100 HPLC Agilent Technologies, Waldbronn, Alemania) equipado con una columna analítica de Agilent Zorbax (150 mm x 2.1 mm en el interior de diámetro interno de diámetro, tamaño de partícula de 3,5 m). La temperatura de la columna se mantuvo a 40 ° C a una velocidad de flujo de 300 l / min. La fase móvil A fue agua que contiene 0,1 ácido fórmico (FA) (Fluka Chemie GmbH, Buchs, Suiza), mientras que la fase B fue metanol (E. Merck, Darmstadt, Alemania) que contiene 0,1 FA. Todos los disolventes fueron de grado HPLC. La concentración de ETH se determinó usando un espectrómetro de masas en tándem API 2000 (MS / MS Applied Biosystems, MDS Sciex, Foster City, CA) equipado con una cámara de ionización atmosférica turbulon. Se utilizó un intervalo de transición único para ETH de m / z 167,13 / 107,00, mientras que para el patrón interno, una transición de m / z se utilizó 237,12 / 119,96. Todas las muestras y estándares de púas se analizaron por duplicado. La variación dentro de días entre los duplicados fue de menos de 2. La precisión analítica general sobre toda la duración del estudio no era más de 3 en todo el rango de calibración. La variación día a día de los estándares y muestras de los pacientes estaba en el rango de 1,5 a 2,0. Los tiempos de retención de ETH y tiacetazona eran 2,73 min y 7,0 min, respectivamente. La temperatura del gas nebulizador de la cámara de ionización se estableció a ser 400C. calibradores Spiked en el intervalo de 0,5 g / ml a 15,0 g / ml mostraron una relación lineal. muestras de control de calidad se añadieron a cada lote de muestra. Los parámetros farmacocinéticos. C max es la concentración en suero máxima observada para cada individuo, y T max es el tiempo en el que se graba C max. La constante de velocidad de eliminación (k el) se determinó a partir de la concentración frente a la curva de tiempo. El área bajo la curva de tiempo-concentración (AUC) desde 0 a 6 horas (AUC 06) se calculó de acuerdo a la regla trapezoidal lineal. AUC 0- y despacho también se calcularon. Métodos de estadística. Los datos se resumieron como medias y desviaciones estándar (DE). El Z-score de peso para la edad se calculó de acuerdo a las tablas de crecimiento de la OMS (27). Para los datos binomiales, se determinaron diferencias entre los grupos utilizando la prueba exacta de Fisher. El coeficiente de correlación de Spearman descrito asociaciones entre las variables continuas. Se realizó un análisis de modelo mixto de medidas repetidas de la varianza (ANOVA) para evaluar la influencia de la infección por VIH y para evaluar las diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre los dos grupos de tratamiento y siguientes 1 y 4 meses de terapia. RESULTADOS Un total de 31 niños se matricularon 15 niños recibieron un régimen que incluía ETH y la PGR, y 16 recibieron un régimen que contiene ETH-sin PGR. Para un niño de 2 años de edad, se añadió PGR sólo después de su inclusión en el estudio y después de la finalización del primer día de estudio. Para un niño, el punto de datos de 4 meses había desaparecido a causa de la punción venosa fallado. Todos los niños infectados por el VIH se han establecido sobre la terapia antirretroviral (al menos 2 a 4 semanas de tratamiento) al inicio del estudio. La demografía, criterios de diagnóstico, y las características clínicas de los participantes se muestran en la Tabla 1. Un RMP-incluyendo régimen de tratamiento se utiliza en el tratamiento de la tuneladora, pero por lo general no en el tratamiento de la MDR-TB, lo que explica las diferentes características clínicas en el estudio de dos grupos. características demográficas, clínicas y radiológicas de niños por parte de los regímenes de tratamiento y el grupo de edad ETH parámetros farmacocinéticos se muestran en la Tabla 2. La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos en ambos momentos fue alta (Tabla 2). Los niños estaban en tratamiento diario con ETH durante una media de 36 días (DE, 7,13 días) en el punto de muestreo de 1 mes y 120 días (SD, 5,5 días) en el punto de muestreo de 4 meses, respectivamente. Las dosis medias ETH administradas a los puntos de muestreo respectivos fueron 17,8 mg / kg (SD, 2,4 mg / kg) y 17,6 mg / kg (SD, 1,9 mg / kg), respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos de la etionamida en niños de diferentes grupos de edad en los regímenes de múltiples fármacos con y sin rifampicina niveles bajos séricas máximas (C max 2 años de edad) después de 4 meses de tratamiento. Sólo un niño tenía un C max debajo de 2,5 g / ml en ambos puntos temporales. C max osciló entre 2,5 g / ml y 5,0 g / ml en 15 niños (48) en 1 mes y en 13 niños (42) siguientes 4 meses de terapia. coinfección por el VIH se asoció con una menor exposición a la ETH en ambos puntos de tiempo (1 mes / 4 meses, C max P 0,002 / 0,023, AUC 06 P 0,523 / 0,047 ANOVA) no hubo demora asociada al VIH en la absorción o eliminación (1 mes / 4 meses, Tmáx P 0,594 / 0,970, semivida t 1/2 P 0,435 / 0,602). No se encontró asociación entre el índice de masa corporal, la circunferencia media del brazo superior, o puntuaciones Z de peso para la edad y los parámetros farmacocinéticos ETH (datos no mostrados). Las diferencias entre los grupos de edad. La media de las concentraciones séricas de ETH se muestran mediante los regímenes de tratamiento representados en la figura. parámetros 1a yb, y el farmacocinéticos correspondientes aparecen en la Tabla 2. (a y b) las concentraciones séricas Mean ETH después de la ingesta oral de 15 a 20 mg / kg ETH en niños de diferentes edades, con o sin tratamiento concomitante con rifampicina (RMP) . Y, años. Por lo tanto, los niños de ambos grupos de tratamiento (n 31) se combinaron para el análisis de los parámetros farmacocinéticos en diferentes grupos de edad. Después de 1 mes mencionado por subíndice (1), los niños más pequeños fueron expuestos a concentraciones más bajas de ETH que los niños mayores. AUC 06 (1) en niños de Kel (1). P 0,197 y 0,036, respectivamente, se produjeron más rápidamente en los niños más pequeños. . En el mes 4 citado por subindicadas (4), las diferencias entre los grupos de edad (niños de k el (4) P 0,140 y 0,002, aparecieron, respectivamente, más rápidamente en los niños más pequeños que en los niños mayores diferencias:.. PGR / no RMP n no se detectaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos de ETH en cualquiera de los puntos de muestreo entre los niños que reciben un RMP-incluyendo régimen o no (1 mes / 4 meses de tratamiento), como sigue:.. C max P 0,530 / 0,859 T max P 0,304 / 0,748 AUC 06 . P 0,835 / 0,627 k el. P 0,735 / 0,109 t 1/2. P 0,891 / 0,102 y la limpieza, P 0,833 / 0,372. resultados similares se obtuvieron en el PGR / PGR ningún análisis estratificado por edad (datos no mostrados). las diferencias en los niveles de ETH lo largo del tiempo. Las diferencias en los niveles séricos de ETH en 1 y 4 meses de tratamiento se muestran en la Fig. 2a a c por grupo de edad. (a a C) media ETH los niveles séricos de antes y después de la ingesta de ETH después de 1 y 4 meses de la terapia antituberculosa incluyendo ETH. Tanto los niños con y sin PGR se combinan en las gráficas (n 31). IC: intervalo de confianza. Tomando todos los niños juntos, no hubo diferencias entre los dos puntos de tiempo para Cmáx (P 0,6934), el AUC 06 (P 0,131), Kel (P 0,887), y el aclaramiento (P 0,949). Tmáx fue significativamente menor en 1 mes significa Tmáx (1) frente significa Tmáx (4). 78 min frente a 98 min, respectivamente P 0,048, como era t 1/2 t 1/2 (1) versus t 1/2 (4). 71 minutos frente a 83 minutos, respectivamente P 0,035. DISCUSIÓN Con una dosis tan ETH actualmente recomendado por la OMS, la mayoría de los niños alcanzó niveles suficientes de suero. Los niños menores de 2 años de edad fueron expuestos a concentraciones más bajas de ETH que los niños mayores que recibieron la misma dosis mg / kg. Esto puede implicar la necesidad de una dosis más alta en este grupo de edad. coinfección por el VIH llevó a disminuir los niveles séricos de ETH. Ni comedication con RMP ni la duración del tratamiento ETH influenciados parámetros farmacocinéticos ETH en los niños. Nuestro estudio documenta una alta variabilidad en los niveles séricos de ETH en los niños que recibieron una dosis oral estándar de la ETH de 15 a 20 mg / kg peso corporal. En los adultos, se han reportado importantes variaciones intra e interindividuales en las concentraciones séricas de ETH (2. 19. 21), consistentes con nuestros resultados. Aunque en los niños más pequeños, la variabilidad observada podría atribuirse en parte a las dificultades en la toma de medicamentos, se observó una variabilidad similar en niños mayores, donde se experimentaron ningún tipo de dificultades. ETH concentraciones séricas máximas y las exposiciones resultantes de la droga fueron más bajos en los niños más pequeños. Hasta en el 50 de los niños (5 de 10) menor de 2 años de edad, se recomienda No se alcanzaron los niveles séricos de ETH. Los niveles más bajos de los fármacos antituberculosos de primera línea han sido previamente informado en los niños que en los adultos éstos se han atribuido a los cambios en el tamaño relativo de los compartimentos corporales y área de superficie corporal (BSA) y los cambios en la capacidad de absorber, metabolizar y excretar los fármacos (1. 4. 7. 25. 26. 29). Si bien el tiempo hasta que se alcanzan concentraciones séricas máximas fue similar (T máx. 1 a 2 h), C max fue considerablemente menor en los niños menores de 2 años que en los niños mayores o adultos. Después de las primeras semanas de vida, la absorción gastrointestinal es menos relevante para la biodisponibilidad de un fármaco que el volumen de distribución y el metabolismo de primer paso (3). ETH se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos del cuerpo, lo que resulta en un alto volumen de distribución en adultos y niños (28). Después de la maduración de las enzimas hepáticas, la tasa de metabolismo se determina principalmente por el crecimiento del hígado, que se correlaciona bien con BSA. La mayoría de las enzimas hepáticas son maduros a la edad de 1 año (3). Por lo tanto, un tamaño del hígado comparativamente mayor y, correspondientemente, un mayor flujo sanguíneo hepático en los niños pequeños pueden tener en cuenta el alto efecto de primer paso, lo que resulta en una biodisponibilidad reducida de ETH. Los mismos principios son la razón de la rápida eliminación de más ETH en los niños que en los adultos. En estudios de farmacocinética en adultos ETH, una k el de 0,4 / h, y la supresión correspondiente vida media de 1.6 a 1.8 h se ha informado (2. 29). En nuestro estudio, el promedio de vida media en niños menores de 2 años de edad fue de aproximadamente 1 hora y se incrementa con la edad. Debido a que el metabolismo de ETH es predominantemente por sulfoxidación hepática, la dosificación ETH de acuerdo con BSA por lo tanto se debe considerar para permitir cambios relacionados con la edad en el tamaño del hígado. Comedication con RMP no influyó en la farmacocinética de la ETH en el presente estudio. RMP es un fuerte inductor de varias enzimas, incluyendo diferentes monooxigenasas (17). reducción de la biodisponibilidad de varios fármacos (por ejemplo, los medicamentos antirretrovirales, los anticonceptivos orales y los anticoagulantes orales) cuando se administra en combinación con PGR ha informado (5. 16), y la reducción de los niveles séricos de fármacos antituberculosos en el contexto de un régimen de tratamiento que contienen RMP tiene por lo tanto sido una preocupación. RMP no influye en la biodisponibilidad de la isoniazida (18). Las monooxigenasas responsables de ETH sulfoxidación no son parte del sistema P450. Nosotros no encontramos ninguna evidencia de que estos monooxigenasas son inducidos por la PGR, que es, a nuestro entender, el primer estudio que ha evaluado esta posible interacción medicamentosa. La acumulación o auto-inducción del metabolismo durante la terapia antituberculosis continua podrían alterar los parámetros farmacocinéticos de un fármaco con el tiempo. Para ETH, tanto la absorción y eliminación parecían estar retrasado después de 4 meses de terapia. La razón de esto no esta clara. Disminuir la velocidad de la actividad de la enzima responsable del metabolismo de ETH con el tiempo podría ser una posible razón, pero aún no se ha descrito. Sin embargo, ya que los niños fueron expuestos a la misma cantidad de medicamento, medida por el AUC en el comienzo de y durante el tratamiento continuo, la relevancia clínica de este hallazgo es probablemente menor. Aunque no es parte de nuestro estudio tiene como objetivo principal, se encontró que los niños infectados por el VIH fueron expuestas a concentraciones más bajas de ETH que sus contrapartes no infectados por el VIH. los niveles séricos reducidos de varios fármacos antituberculosos en adultos y niños infectados por el VIH se ha informado y se han atribuido a la mala absorción causada por interacciones fármaco-fármaco, diarrea y / o infecciones gastrointestinales concurrentes (6. 11. 13. 23). A pesar de las diferencias observadas, las concentraciones medias séricas de ETH en los niños de todas las edades estaban por encima del nivel sérico recomendada de 2,5 g / ml después de una dosis oral estándar de la ETH de 15 a 20 mg / kg. En los niños mayores y adultos, ETH hace dependiente de la dosis irritabilidad gastrointestinal grave y clínicamente, por lo tanto, la dosificación está impulsado por la tolerancia en lugar de la eficacia. por lo tanto menor mg / kg dosis en niños mayores podrían aumentar pacientes tolerabilidad y el cumplimiento de los regímenes de tratamiento ETH incluido sin reducir la eficacia terapéutica potencial. A pesar de las dosis adecuadas en la mayoría de los niños, algunos de los posibles preocupaciones con respecto a bajas dosis ETH permanecen, de la siguiente manera: una proporción considerable de niños de nuestro estudio fueron expuestos a bajas concentraciones séricas de ETH, y después de 4 meses de tratamiento, 7 de 31 niños (de edades comprendidas entre 5 por lo tanto, , una sola dosis diaria de 20 mg / kg ETH fue recomendado para el tratamiento de TBM (8). Hay pruebas de que ETH puede producir un efecto bactericida en concentraciones de 2,5 a 5,0 g / ml in vitro. con una matanza 99 de M. tuberculosis (15). En vivo. ETH se metaboliza principalmente a ETH-sulfóxido, que es menos estable que ETH sino que también tiene actividad antimicobacteriana y podría añadir a la eficacia terapéutica de ETH (12). En esta etapa, no se sabe si mayor las concentraciones in vivo en suero ETH (por ejemplo, por encima de 2,5 g / ml) aumentar la actividad bactericida o si los niveles de ETH inferiores son suficientes en presencia de este metabolito activo. Una limitación de nuestro estudio es que los efectos adversos no fueron estudiados sistemáticamente. Nuestros resultados en este relativamente también tienen que ser validados en estudios posteriores pequeño grupo de estudio. En conclusión, ETH a la dosis oral recomendada de 15 a 20 mg / kg lleva a los niveles medios en suero igual o superior a la concentración recomendada en la mayoría de los niños de todas las edades. ETH niveles no están influenciados por el tratamiento concomitante con PGR y no cambian sustancialmente durante el tratamiento. Sin embargo, la variabilidad de los niveles séricos de ETH es alta, y se alcanzaron niveles inadecuados en algunos niños. Los niños más pequeños y niños infectados por el VIH están en mayor riesgo de niveles séricos subterapéuticas, y las dosis más altas pueden ser considerados si se tolera clínicamente. La dosis recomendada de 15 a 20 mg / kg puede ser adecuada en niños mayores. NOTAS Recibido el 21 de marzo de 2011. Devuelto para la modificación de 22 de junio de 2011. aceptó 16 de julio de 2011. Autor para la correspondencia. Dirección postal: Departamento de Neumología Pediátrica e Inmunología, Charité, Universittsmedizin Berlín, Berlín, Alemania. Teléfono: 493030354470. Fax: 493089647815. E-mail: steffi. thee googlemail. com. Publicada por delante de impresión el 25 de julio de 2011.